【#2020年諾貝爾獎# 生理學或醫學獎揭曉】
肝臟炎症,或肝炎,是希臘語中肝臟和炎症的合成詞,主要是由病毒感染引起的,酗酒、環境毒素和自身免疫性疾病也是重要原因。20世紀40年代,很明顯有兩種主要類型的傳染性肝炎。第一種是甲型肝炎,通過被污染的水或食物傳播,通常對患者沒有什麼長期影響。第二種類型是通過血液和體液傳播,它代表了一種更嚴重的威脅,因為隨著肝硬化和肝癌的發展(圖1),它會導致一種慢性病。這種形式的肝炎非常狡猾,健康的人可以默默地感染多年,然後出現嚴重的併發症。血源性肝炎的發病率和死亡率很高,每年在世界範圍內造成100多萬人死亡,從而使之成為與艾滋病毒感染和結核病相當的全球健康問題。

圖1 肝炎有兩種主要形式。 一種形式是由受污染的水或食物傳播的甲型肝炎病毒引起的急性疾病。另一種形式是由乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒引起的(今年的諾貝爾獎)。 這種形式的血源性肝炎通常是一種慢性疾病,可能進展為肝硬化和肝細胞癌。

一種未知的傳染源

對傳染病成功干預的關鍵是確定病因。20世紀60年代,Baruch Blumberg確定一種血液傳播的肝炎是由一種被稱為乙型肝炎病毒的病毒引起的,這一發現導致了診斷測試和有效疫苗的發展。Blumberg因這項發現於1976年被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

當時,在美國國立衛生研究院工作的 Harvey J. Alter正在研究輸血患者的肝炎發病率。儘管對新發現的乙肝病毒的血液檢測減少了輸血相關肝炎的病例,Alter和同事令人擔憂地證明了大量病例仍然存在。在此期間,也發展了對甲型肝炎病毒感染的檢測,很明顯,甲型肝炎不是這些不明病例的原因。

許多接受輸血的人由於一種未知的感染源而發展成慢性肝炎,這是一個令人極為關切的問題。Alter和他的同事們發現,這些肝炎患者的血液可能會把這種疾病傳染給黑猩猩,而黑猩猩是除了人類之外唯一易感的宿主。隨後的研究還表明,未知的感染源具有病毒的特徵。Alter的系統研究以這種方式定義了一種新的、獨特的慢性病毒性肝炎。這種神秘的疾病後來被稱為「非A、非B」型肝炎。

丙型肝炎病毒的鑒定

識別這種新型病毒成為當務之急。所有傳統的病毒搜索技術都得到了應用,儘管如此,該病毒在十多年的時間里沒有被分離出來。在製藥公司Chiron工作的Michael Houghton承擔了分離病毒基因序列所需的艱巨工作。Houghton和同事從一隻被感染的黑猩猩的血液中發現的核酸中收集了一組DNA片段。這些片段大部分來自黑猩猩自身的基因組,但研究人員預測,一些片段可能來自這種未知的病毒。假設肝炎患者的血液中含有抗病毒抗體,研究人員利用患者的血清來鑒定編碼病毒蛋白的克隆病毒DNA片段。經過全面的搜索,發現了一個陽性的克隆。進一步的研究表明,該克隆來自一種新的屬於黃病毒家族的RNA病毒,被命名為丙型肝炎病毒。慢性肝炎患者中抗體的存在強烈暗示了這種病毒是缺失的病原體。

圖2本年度諾貝爾獎的發現摘要。Harvey J. Alter對輸血相關性肝炎的系統研究表明,一種未知病毒是慢性肝炎的常見病因。Michael Houghton使用了一種未經驗證的策略,分離了一種名為丙型肝炎病毒的新病毒的基因組。Charles M. Rice提供了最終的證據,表明僅丙型肝炎病毒就能導致肝炎。

丙型肝炎病毒的發現是決定性的。但是這個謎題的一個關鍵部分被遺漏了:僅僅是病毒就能導致肝炎嗎?為了回答這個問題,科學家們必須調查克隆的病毒是否能夠複製並導致疾病。Charles M. Rice和其他研究RNA病毒的小組注意到,在丙型肝炎病毒基因組末端有一個此前未被識別的區域,他們懷疑該區域可能對病毒複製很重要。Rice還在分離的病毒樣本中觀察到遺傳變異,他推測其中一些可能會阻礙病毒複製。通過基因工程,Rice生成了丙型肝炎病毒的RNA變異,其包括新定義的病毒基因組區域,而且缺乏失活基因變異。當這種RNA被注射到黑猩猩的肝臟時,在它們的血液中檢測到了病毒,並觀察到了與患有該疾病的人類相似的病理變化。這證明了,丙型肝炎病毒單獨可以導致不明原因的輸血介導型肝炎病例。

今年諾貝爾生理學或醫學獎的重大意義

今年諾獎得主的發現丙型肝炎病毒,在對抗病毒性疾病方面是一個裡程碑式的發現。由於他們的發現,如今已實現高度敏感的血液檢測病毒,在世界上很多地方消除了輸血后肝炎在世界的許多地方,極大地改善了全球健康。他們的發現也使得針對丙型肝炎的抗病毒藥物得以快速開發。歷史上丙型肝炎第一次被治愈,為根除丙型肝炎病毒帶來了希望。為了實現這一目標,將需要全球努力促進血液檢測和提供抗病毒藥物。

圖3 這三位諾貝爾獎得主的發現使得敏感血液測試的設計成為可能,從而在世界上大部分地區消除了輸血性傳播肝炎的風險。這一突破也促成了抗病毒藥物的開發成功。丙型肝炎仍然是一個重要的全球衛生問題,但是現在有了消除該疾病的機會。http://t.cn/A6bqN9I0

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