#小柯機器人# 【Cell Reports封面論文:沈慎思等提出治療新方案可大幅延長黑色素癌靶向藥物的有效性】導致腫瘤靶向治療失敗的最重要因素便是腫瘤的耐藥性。然而,通過發現每一個耐藥性基因突變並發展新的靶向藥物的途徑似乎正逐漸造成臨床治療策略迷失的怪圈,這正是由於腫瘤細胞具有調節其遺傳背景的可塑性而導致的廣泛的遺傳多樣性。

另一方面,2010年腫瘤抗藥細胞(persistent cancer cell)里程碑式的發現表明,腫瘤適應性耐葯可能與任何基因突變事件無關,而是起源於這群特殊的腫瘤抗藥細胞,在藥物持續的篩選壓力下進一步進化成為二次突變的腫瘤耐葯細胞,並最終導致癌症的複發。

迄今為止,關於腫瘤抗藥細胞的生物分子機制的研究仍處於初期階段,前期的工作主要涉及基因轉錄層面和細胞信號傳導層面。例如長穿插重複元件1(LINE-1)(Cancer Cell 2017 ,32:221),蛋白翻譯的調節(Nat Commun 2019,10 :5713)或來自RXR信號驅動的抗藥性(Cell,174,1-13,2018)。然而其代謝功能的機制至今還不清楚。

北京時間2020年11月25日凌晨0時,前法國古斯塔夫癌症中心研究員沈慎思博士(現為新加坡-四川聯合前沿醫學中心、四川大學華西醫院胸部腫瘤研究所特聘研究員)和古斯塔夫癌症中心皮膚癌科室主任Caroline Robert博士,以共同通訊作者身份在Cell Reports上以封面文章形式發表了題為「Melanoma persister cells are tolerant to BRAF/MEK inhibitors via ACOX1-mediated fatty acid oxidation 」 的研究論文。

通過單細胞轉錄基因組的分析發現,BRAFV600E/K突變的黑色素癌抗藥細胞下調其胞內無氧糖酵解和乳酸的生成,轉而更依賴於脂肪酸氧化降解途徑 (fatty acid oxidation)。通過生物信息學和染色體免疫沉澱等方法,作者發現PPARA作為最主要的轉錄因子,在黑色素癌抗性細胞中特異性的結合併上調脂肪酸氧化和線粒體代謝相關基因的表達。脂肪酸氧化降解在真核生物中可以在兩個不同的細胞器進行,包括線粒體和過氧化物酶體(peroxisome)。

為了進一步界定兩個細胞器在黑色素癌抗藥細胞的主要功能, 作者通過遺傳干預手段,分別抑制線粒體脂肪酸氧化限速酶(CPT1A)或過氧化物酶體脂肪酸氧化限速酶(ACOX1),進而發現特異性的干預ACOX1能抑制黑色素癌抗藥細胞的代謝功能,提示過氧化物酶體可能是黑色素癌抗藥細胞主要脂肪酸降解的細胞器。

通過代謝組學和細胞學分析的方法,作者發現黑色素癌抗藥細胞能快速降解胞內脂肪酸生成Acetyl-CoA,從而供于線粒體三羧酸循環代謝功能調節。Knockdown ACOX1能誘導黑色素癌抗藥細胞的死亡並在體外抑制耐葯克隆的形成。

作者發現用於治療精神分裂症的藥物Thioridazine能有效抑制過氧化物酶體脂肪酸氧化。當在體外和體內聯合使用Thioridazine和Vemurafenib+Cobimetinib (黑色素癌靶向藥物),該治療方案能大大延長黑色素癌靶向藥物的有效性。

為進一步證實該發現的臨床意義,作者跟蹤收集了14位黑色素病人在BRAF靶向治療前後的腫瘤標本,並發現當PPARA表達在治療前升高或在治療中升高都會造成腫瘤複發幾率升高,提示該項發現對黑色素癌的臨床治療具有重要的指導意義。

相關論文信息:
http://t.cn/A6GrTwdV
http://t.cn/A6GrTwdc

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