#小柯機器人# 【突破!中科院上海營養與健康所胡國宏組發現乳腺癌肺轉移調控的新機制】
中國科學院上海營養與健康研究所胡國宏研究組發現,組織蛋白酶C(CTSC)通過調節中性粒細胞浸潤和中性粒細胞胞外陷阱(NET)形成促進乳腺癌細胞肺轉移。北京時間2021年1月15日凌晨0時,國際學術期刊《癌細胞》在線發表了這一研究成果。論文傳送門:http://t.cn/A657Sgwy

在包括乳腺癌在內的眾多腫瘤類型中,90%以上的腫瘤病人死亡是癌細胞轉移導致的。胡國宏研究組2017在《自然—細胞生物學》上發表的論文和其他眾多的研究成果,都充分證實中性粒細胞在乳腺癌轉移微環境中發揮重要作用,但其具體調控機制尚未清晰。這極大地阻礙了相關治療策略的開發和應用。

NET是中性粒細胞形成的包含顆粒酶和染色質的網狀結構,用於捕捉並殺滅細菌等多種病原的DNA網狀結構。最近宋爾衛、蘇士成等的研究表明,NET的DNA成分與乳腺癌轉移密切相關,但是,尚不清楚在轉移微環境中腫瘤細胞是如何調控NET的形成。

在胡國宏研究員的指導下,博士研究生肖炎森、李佳濤、叢敏、何大灑等發現CTSC通過調控轉移微環境中中性粒細胞的浸潤和NET的形成,促進乳腺癌細胞發生肺轉移,證實腫瘤分泌的CTSC可以作為乳腺癌肺轉移風險的一個血清學標記和治療乳腺癌肺轉移的新靶點。

研究人員首先通過利用三組遺傳學背景相同但具有不同肺轉移能力的乳腺癌細胞系,進行分泌蛋白組質譜分析,發現CTSC的分泌水平與乳腺癌肺轉移潛能呈顯著正相關,提示CTSC可以作為乳腺癌肺轉移風險的標記基因。同時,研究人員在小鼠體內,證明了CTSC能促進乳腺癌細胞的肺轉移能力。接著,研究人員通過分析轉移微環境中的非癌細胞組分,發現CTSC促進肺轉移的作用依賴於中性粒細胞。

圖2、3:CTSC調控中性粒細胞及乳腺癌肺轉移的功能機制模式及卡通示意圖

機制研究表明,腫瘤分泌的CTSC通過酶切激活中性粒細胞膜定位PR3促進中性粒細胞中IL-1β的成熟和釋放,從而上調中性粒細胞NF-κB信號通路和IL-6、CCL3等細胞因子的分泌,進而增加肺轉移微環境中中性粒細胞的累積。

同時,腫瘤分泌的CTSC通過PR3-IL-1β-p38/MAPK上調中性粒細胞ROS水平,誘導中性粒細胞產生NET。而NET可降解肺轉移微環境中抗腫瘤因子TSP-1,促進擴散癌細胞的轉移定殖。對自發肺轉移的原位移植模型小鼠施用特異性抑制CTSC的臨床二期小分子化合物AZD7986后,顯著抑制乳腺癌肺轉移的發生。

這項研究發現了CTSC是乳腺癌肺轉移中具有標記作用和功能的分子,充分說明了微環境對癌細胞轉移的重要調控作用,為治療乳腺癌病人的肺轉移提供了新的理論基礎。http://t.cn/A657Sgw4

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