【這種「微調」真的可逆轉衰老!但它對你的免疫細胞下手……[並不簡單]】
斯坦福大學醫學院的神經學研究員Katrin Andreasson在20世紀90年代末做博士後期間被流行病學研究的一個現象困擾,偶爾服用非甾體抗炎葯(如布洛芬和萘普生)治療疼痛的人患阿爾茨海默氏症的風險降低。在約翰斯·霍普金斯醫學院Paul Worley的實驗室做博士后時,她和同事證明了大腦中環氧合酶-2 (COX-2)的過度表達導致了小鼠的阿爾茨海默病樣癥狀:年齡依賴性炎症和認知能力喪失。

COX-2激活是前列腺素E2 (PGE2)脂質產生的第一步,PGE2可以與免疫細胞上的一種受體EP2結合,促進炎症反應。為了堵塞這一通路,Andreasson的團隊已經證明,刪除小鼠巨噬細胞和腦特異性小膠質細胞()通常負責檢測和摧毀免疫入侵者和細胞碎片的細胞)中的EP2受體,可以減少炎症,並增加神經元對細菌毒素和神經毒素的反應存活率。

在新研究中,研究人員想要了解如何消除巨噬細胞中的PGE2信號可以產生這些效果。他們首先比較了35歲以下和65歲以上獻血者的巨噬細胞。與年輕捐贈者的巨噬細胞相比,來自年老捐贈者的細胞產生更多的PGE2和EP2受體的丰度更高。當研究人員將人類巨噬細胞暴露于PGE2時,這些細胞改變了它們的新陳代謝。細胞不是利用葡萄糖產生能量,而是將其轉化為糖原並將其儲存起來,並將其鎖在線粒體無法獲取的地方以產生ATP。

「其結果是,細胞基本上能量耗盡。它們只是感到疲勞,不能很好地工作。」Andreasson解釋道。「它們不吞噬,不清理碎片。」作者在論文中寫道。這些碎片包括與神經退行性變有關的錯誤摺疊蛋白質。

當科學家用兩種EP2受體抑製劑中的一種治療來自平均年齡約為48歲的捐贈者的巨噬細胞時,糖原儲存減少,能量產生增加,細胞轉移到表達抗炎標記物。與人類細胞一樣,與年輕小鼠相比,年老小鼠的血液和大腦中PGE2水平和巨噬細胞中EP2受體水平也更高。當研究人員在阿爾茨海默病小鼠模型或用兩種藥物中的一種抑制EP2功能的動物身上敲除全身巨噬細胞中的受體時,細胞的新陳代謝得到了改善。老鼠與年齡相關的炎症也發生了逆轉,與此同時,與年齡相關的認知能力下降。用不能進入大腦的EP2拮抗劑治療動物,因此只針對外周巨噬細胞的受體,也能改善老年小鼠的認知能力。

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